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采用 GC/MSD 系統分析壓力定量吸入 氣霧劑 (pMDI) 中的可萃取化合物

藥品生產企業的監管預期是對生產過程中醫療器械中可能存在的可浸出物和可萃取物進行安全性風險評估。 可萃取物是指可以從藥品包裝材料組分中萃取出的化學物質， 這些物質在最壞的高溫環境下會浸入或被溶劑萃取至類似的藥物產品中。 可浸出物是包裝材料中可滲入藥品的化學物質。 可浸出物通常屬于可萃取物中的一部分， 在包裝材料與藥物發生相互作用時還可能形成新的化合物。 化合物轉移將涉及到可萃取物與可浸出物之間的關聯。 可萃取物決定了可能的化合物轉移， 而可浸出物則決定了實際的化合物轉移。 如果鑒定出了可浸出物， 那就有必要向美國食品藥品監督管理局 (FDA) 和毒理學安全指南咨詢可接受含量。 可浸出物/可萃取物的來源包括塑料和彈性體組件、 標簽中的油墨和粘合劑、生產過程中產生的殘留雜質以及加工、 儲存和滅菌過程中產生的降解產物 [1,2]。行業指南和工作組為給藥系統和醫療器械中可萃取物/可浸出物的測試分析提供了依據。 產品質量研究學會 (PQRI) 是專為建立可萃取物/可浸出物分析法規指導而設立的領導工作組。 PQRI 也受到了 FDA 的認可， 并已發布了一份包含經口和鼻吸入藥品 (OINDP)安全閾值的推薦文件。 其他一些關于可萃取物和可浸出物測試的指 南 和 評 估 包 括 USP<661>、 USP<1663>、 USP<1664>、USP<1665> 中的章節以及國際組織 EP 3.2.2.1 和 EP 3.2.8 中的法規。

本應用簡報的目的并不在于提供安全性影響或毒理學信息。近期由 Dennis Jenke [3]、 PQRI 工作組 [4,5] 以及可萃取物/可浸

出物安全信息交流 (ELSIE) 組發布的文章中已經解決了這些問題 [6]。壓力定量吸入氣霧劑 (pMDI) 是一種屬于高風險類別的給藥裝置（表 1） 。 吸入氣霧劑/溶液劑與給藥途徑高度相關。 通過患者自行吸入， pMDI 以霧化藥物混懸液的短脈沖形式精確釋放一定藥量直達肺部以治療哮喘和呼吸道疾病。pMDI 中的彈性體、 塑料和金屬組件因密切接觸而能夠使化合物浸入 API 制劑中。 最有可能與 API/推進劑發生相互作用的組件包括： 罐體（金屬） 、 噴嘴杯（塑料） 、 兩個墊片（橡膠） 、 計量閥

（塑料） 、 O 形圈（橡膠） 、 閥桿（塑料） 、 彈簧（金屬） 和致動器噴嘴（塑料）（圖 1） 。 API 制劑儲存在罐體中， 其中噴嘴杯在重力作用下達到足夠的精確劑量。 當患者按壓罐體時， 計量閥將精確劑量的藥物通過閥桿輸送至致動器噴嘴。 橡膠組件（墊片和 O 形圈） 緊貼在閥桿周圍以避免閥處于關閉位置時 API 制劑發生滲漏。噴霧口將 API 制劑導入患者肺部（1B） 。pMDI 的彈性體組件被看作是可萃取物的主要來源。 橡膠密封墊可由于與推進劑相溶而發生膨脹。 七氟烷烴 (HFA) 推進劑已經被鑒定為傳統劑氯氟烴 (CFC) 推進劑的合適替代物， 后者與平流層臭氧耗竭有關。 HPA 推進劑與配制 API 制劑必需的表面活性劑之間不相溶。 因此， 表面活性劑和乙醇（助溶劑） 通常配合使用以增大溶解性。 然而， 乙醇會導致彈性體膨脹、 增加墊片材料的可萃取物含量并影響閥桿和墊片間的潤滑劑含量。 相關人員正在努力研發 HFA 推進劑的新配方并制造可萃取物/可浸出物含量更低的閥。
本應用簡報重點介紹利用兩套 GC/MS 系統鑒定過期 pMDI 設備中的揮發性和半揮發性可萃取化合物。 文中采用了兩種分析類型：頂空進樣和大體積液體進樣。 采用強萃取條件研究塑料和橡膠組件， 目的在于對化學添加劑進行定量測定而非對藥品可浸出物特性進行模擬。 采用不同溶劑和高溫對 pMDI 組件中的化合物進行萃取 。